明成化十年(1474),崇简王就蕃汝宁,在此设驿站,名驻马店,京汉铁路通车后形成集镇。市境原为确山县地,1949年设驻马店市,1952年撤市改镇,1953年复市,1958年再度撤市改镇,为确山县辖镇。1980年再复置驻马店市。2000年撤市设区,更名为驻马店市驿城区。
截至2012年11月,驿城区辖11个街道、3个镇、6个乡:人民街道、东风街道、西园街道、新华街道、南海街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、顺河街道、刘阁街道、香山街道、水屯镇、蚁蜂镇、沙河店镇、老河乡、板桥镇、诸市镇、胡庙乡、古城乡、关王庙乡、朱古洞乡和金河、金桥、金山,开源, 四个正式行政区划办事处。区人民政府驻解放大道。